Piattaforma nab: un meccanismo altamente innovativo per una chemioterapia target efficace e ben tollerata

Visualizzazioni di questo articolo 4528

Gli oncologi hanno a disposizione una nuova opzione terapeutica per il trattamento del tumore al seno in fase avanzata. Intervista a Sabino De Placido Professore ordinario di Oncologia Medica, Università degli Studi di Napoli Federico I

Si tratta di nabTM paclitaxel che, con una tecnologia all'avanguardia come la nanotecnologia e grazie a un veicolo naturale, l'albumina, colpisce direttamente la cellula tumorale. Ci potrebbe spiegare come funziona questa tecnologia così innovativa? Per migliorare l’indice terapeutico dei taxani, che sono lo standard of care nel trattamento del tumore della mammella, è stata utilizzata una tecnologia all’avanguardia, la nanotecnologia che, sfruttando le proprietà di trasporto naturale dell’albumina, ha sviluppato nanoparticelle di albumina legate a paclitaxel. In tal modo la nanotecnologia ha consentito di trasformare un farmaco insolubile come paclitaxel in una forma solubile e iniettabile in nanoparticelle utilizzando l’albumina umana, che trasporta direttamente il farmaco al tumore. Le particelle di paclitaxel legate ad albumina hanno una dimensione media di 130 nm. NabTM paclitaxel (nabTM: nanoparticle albumin-bound), sospensione colloidale di paclitaxel e albumina sierica umana che non contiene il solvente Cremophor EL, è riconosciuto come la prima vera e propria nanoparticella, o prodotto farmaceutico basato sulla nanotecnologia, a essere approvato e immesso in commercio anche in Italia.

Qual è il meccanismo d’azione della piattaforma nabTM? La piattaforma nabTM sfrutta le proprietà peculiari dell’albumina come trasportatore naturale di molecole idrofobiche e sostanze nutritive – dal lume del vaso al tessuto bersaglio, che si trova dall’altra parte del lume del vaso – attraverso un processo di trasporto attivo chiamato transcitosi, mediato da un recettore specifico per albumina (gp60).
In particolare, il complesso nabTM paclitaxel lega recettori di superficie cellulare specifici per l’albumina (gp60) sulla membrana di cellule endoteliali, attivando un’altra proteina, la caveolina-1, che crea una tasca nella parete endoteliale. Questa tasca, tecnicamente chiamata caveola, consente al complesso farmaco-albumina di migrare attraverso il citoplasma della cellula con il meccanismo della transcitosi, di raggiungere l’altra parete della cellula endoteliale e di depositarsi così nell’interstizio tumorale.

In che modo questa nuova chemioterapia target garantisce una maggiore efficacia e una maggiore sopravvivenza rispetto alla terapia standard per il tumore al seno? Il legame e l’accumulo di nabTM paclitaxel nell’interstizio tumorale sono favoriti da una specifica proteina della matrice cellulare detta SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine), configurando un meccanismo innovativo di chemioterapia target. SPARC, infatti, è iperespressa selettivamente in molti tipi di tumori umani, tra cui il tumore della mammella, conferendo a questi tumori una prognosi peggiore. Studi di immunoistochimica hanno dimostrato che SPARC è iperespressa nel 46% di carcinomi mammari e soltanto nell'1% di tessuti normali mammari. Rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, le pazienti sottoposte a terapia di seconda linea o oltre trattate con nabTM paclitaxel hanno raddoppiato il tasso di risposta complessivo (ORR: Overall Response Rate,) e hanno visto significativamente aumentare il tempo di sopravvivenza.

Può spiegarci come agisce la proteina SPARC?ìSPARC agisce come un vero e proprio magnete: essa attira e lega il complesso albumina-farmaco e lo concentra nell’interstizio del tumore, permettendo un’alta concentrazione di nabTM paclitaxel nel tumore stesso. Pertanto, questo farmaco non può essere considerato soltanto un altro taxano, ma è una vera chemioterapia target, che si configura come un trattamento altamente innovativo nel carcinoma mammario metastatico. È stato dimostrato da studi preclinici un accumulo intraneoplastico di paclitaxel significativamente superiore del 33% per 24 ore con nabTM paclitaxel radiomarcato, in confronto a una dose equivalente di taxolo contenente solvente.

Quali sono gli elementi del meccanismo d’azione di nabTM paclitaxel che ne aumentano la tollerabilità rispetto ai taxani e consentono alla paziente con tumore al seno di mantenere una buona Qualità di Vita? Il meccanismo d’azione di questo farmaco, biologicamente naturale e altamente innovativo dal punto di vista della somministrazione, consente che alte concentrazioni di paclitaxel possano essere veicolate al sito del tumore, senza la necessità di solventi sintetici tossici. La piattaforma nabTM elimina tale necessità grazie al legame di forme farmacologiche idrofobe con l’albumina. L’assenza del Cremophor EL, il legame a un recettore specifico per albumina alle cellule endoteliali, il meccanismo di transcitosi e il legame alla proteina SPARC possono spiegare sia la maggiore attività antitumorale sia la minore tossicità del nabTM paclitaxel rispetto al vecchio standard taxolo con solvente. Da ciò consegue un rilevante miglioramento della tollerabilità da parte delle pazienti.
La dose di paclitaxel somministrata, pur essendo del 49% più elevata con nabTM paclitaxel rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, non compromette, infatti, la Qualità di Vita delle pazienti.

Insieme al tumore al seno, il carcinoma del pancreas esocrino è uno dei target della ricerca medica: rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia nel mondo ed è caratterizzato da una prognosi particolarmente infausta, con circa il 2% di sopravvivenza a 5 anni. Buone notizie arrivano però da un trial clinico di Fase II, recentemente pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, che ha valutato l’efficacia terapeutica di nabTM paclitaxel sul carcinoma pancreatico. Ce ne può parlare? I risultati del trial di Fase II confermano l’efficacia di nabTM paclitaxel in termini di aumento della durata mediana della sopravvivenza globale (OS). Lo studio è stato eseguito su 67 pazienti con tumore avanzato del pancreas non precedentemente trattato, cui è stato somministrato nabTM paclitaxel in associazione con gemcitabina. Due terzi dei pazienti ha ottenuto un buon controllo della malattia (tasso di controllo = 68% [30/44]) e la durata della sopravvivenza globale è stata di 12,2 mesi (IC 95%: 8,9, 17,9).

In tali pazienti sono stati valutati i livelli della proteina SPARC, suddividendoli in due gruppi: high-SPARC e low-SPARC. Nel tumore al pancreas, l’espressione di questa proteina nello stroma rappresenta un predittore significativo della sopravvivenza globale: la sua iperespressione è correlata infatti a una minore sopravvivenza. Secondo quanto osservato nello studio, la sopravvivenza globale è significativamente migliore nel gruppo high-SPARC. Ciò significa che, attraverso il suo peculiare meccanismo d’azione, nabTM paclitaxel è in grado di invertire il rapporto high-SPARC/minore sopravvivenza: legandosi alla proteina presente nello stroma, il farmaco ne causa il collasso, incrementa la vascolarizzazione e dunque un migliore assorbimento della gemcitabina. Il risultato per i pazienti è un outcome migliore; inoltre, tale meccanismo rende possibile pensare a un uso personalizzato, specifico per ciascun caso.

Quali sono gli scenari futuri della ricerca, rispetto all’uso di questo nuovo e innovativo farmaco nella cura dei cosiddetti big killers? Si prevedono altri indicazioni per nabTM paclitaxel?
NabTM paclitaxel ha offerto dei dati preliminari molto promettenti anche in altre forme tumorali, quali il melanoma in fase avanzata, per il quale sta per iniziare un trial clinico di Fase III, il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), il tumore all’ovaio e alla vescica: sono quindi queste patologie il campo d’applicazione nel quale, in futuro, tale farmaco potrebbe dare importanti risultati per i pazienti.

Potrebbero interessarti anche...