Malattie della retina, cause e soluzioni degli esperti

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Questa malattia dell’occhio colpisce la macula, ovvero la parte centrale e più sensibile della retina, che ha come compito “naturale” la visione chiara e dettagliata di quanto si trova al centro del campo visivo. E’ grazie alla macula che possiamo leggere, riconoscere i volti, guardare la televisione, guidare ed eseguire le altre comuni attività quotidiane...

E’ una malattia che colpisce soprattutto dopo i cinquant’anni, con un’incidenza che cresce con l’avanzare dell’età, e rappresenta la principale causa di cecità legale e di ipovisione tra gli ultrasessantenni nei Paesi industrializzati.

In Italia, secondo stime recenti, poco meno di 1 milione di persone presenta i primi segni di degenerazione maculare; di queste, si calcola che circa 260.000 siano affette dalla forma più minacciosa, quella neovascolare o umida. 20.000 sono i nuovi casi di AMD neovascolare ogni anno in Italia.

Esiste una strettissima correlazione tra l’età avanzata e lo sviluppo della malattia, tanto che si parla specificatamente di Degenerazione Maculare Senile o Legata all’Età (AMD). Le proiezioni più accreditate prevedono, infatti, in ragione del progressivo innalzamento dell’aspettativa di vita, un peggioramento della situazione, con un numero di casi 3 volte superiore all’attuale nei prossimi 25 anni.

Tuttavia, la patologia può interessare, seppur più raramente, anche individui sotto i cinquant’anni. Si tratta delle cosiddette forme giovanili, la più diffusa delle quali è la degenerazione maculare miopica che colpisce chi soffre di gravi forme di miopia (difetto refrattivo superiore alle 6 diottrie).

Se la patologia non si presenta immediatamente in forma grave, alcuni segnali possono mettere in allarme:

  • lento e graduale calo della vista;
  • visione di immagini o porzioni di immagini distorte o ondulate;
  • percezione di aree sfuocate e annebbiate che tendono a divenire vere e proprie macchie scure.

Come si manifesta?

Questa malattia dell’occhio colpisce la macula, ovvero la parte centrale e più sensibile della retina, che ha come compito “naturale” la visione chiara e dettagliata di quanto si trova al centro del campo visivo. E’ grazie alla macula che possiamo leggere, riconoscere i volti, guardare la televisione, guidare ed eseguire le altre comuni attività quotidiane.

Quali sono le manifestazioni cliniche della degenerazione maculare? Degenerazione maculare legata all’età secca. Questa forma, detta anche non essudativa o atrofica, è la più comune (80% dei casi). E’ caratterizzata dalla presenza di depositi puntiformi giallastri, detti drusen, che si concentrano sotto la retina causando una lenta atrofia dei tessuti retinici interessati, con perdita dei fotorecettori, cioè dei coni e dei bastoncelli. Generalmente la AMD secca provoca soltanto una moderata riduzione dell’acuità visiva, ma può comunque evolvere nella più grave forma umida.

Degenerazione maculare legata all’età umida. Questa forma, detta anche neovascolare o essudativa, è la meno diffusa (20% dei casi) ma anche la più invalidante: in nove persone su dieci si verifica una rapida e severa perdita della visione centrale. La causa va ricondotta alla formazione di nuovi vasi sanguigni anomali che si sviluppano nello spazio sottoretinico: tali vasi causano edema retinico e possono sanguinare con facilità, provocando danni irreversibili alla retina. Il decorso è talmente rapido che già in poche settimane può comparire una grave perdita della vista.

Chi è più a rischio?

Gli studi epidemiologici dimostrano che esistono vari fattori di rischio in grado di aumentare il pericolo di ammalarsi. In alcuni casi si tratta di elementi su cui non è possibile intervenire, come accade per l’ereditarietà. Nonostante non siano ancora completamente conosciuti i geni che predispongono all’insorgenza della patologia, si sa, infatti, che nei familiari di persone colpite da forme gravi di degenerazione maculare il rischio di ammalarsi sale di almeno quattro volte rispetto alla popolazione generale. Inoltre, la malattia appare più diffusa nel sesso femminile, probabilmente per la concomitanza di due elementi: in primo luogo nelle donne sono più frequenti le forme di miopia grave, in secondo luogo l’aspettativa di vita è maggiore per il sesso femminile.

Quali i principali fattori che ne favoriscono l’insorgenza?

Luce solare. L’esposizione ai raggi del sole e, in particolare, ai raggi ultravioletti può favorire l’insorgenza della malattia. L’azione di questi elementi induce un incremento della produzione di radicali liberi nell’occhio e quindi aumenta il rischio che si sviluppino negli anni processi degenerativi.

Dieta. Un eccessivo consumo di lipidi di origine animale, con accumulo di colesterolo LDL nel sangue, può favorire l’insorgenza della patologia. Sul fronte preventivo, invece, la ricerca conferma il ruolo degli acidi grassi omega-3, contenuti soprattutto nel pesce, probabilmente per l’azione di contrasto al deposito di colesterolo nei vasi sanguigni. Senza dimenticare gli effetti protettivi degli antiossidanti naturali e delle vitamine A, C ed E.

Fumo di sigaretta. Secondo un’indagine statunitense, fumare ogni giorno venti sigarette può triplicare o addirittura quadruplicare il rischio di ammalarsi di degenerazione maculare legata all’età dopo i sessant’anni. Altri studi epidemiologici dimostrano che il rischio di degenerazione maculare neovascolare può essere persino quintuplicato nell’anziano fumatore rispetto al coetaneo che non ha fumato. Il fumo ha diversi effetti negativi: può ridurre la naturale capacità difensiva dai radicali liberi prodotti dall’esposizione eccessiva alla luce e modificare il flusso sanguigno della coroide, la membrana vascolare che garantisce l’afflusso di sangue alla retina.

Patologie cardiovascolari. La presenza di ipertensione non curata e aterosclerosi può indurre un danno alle pareti delle arterie della retina, sia per gli spasmi indotti dall’ipertensione che per l’accumulo di lipidi sulla membrana interna dei vasi sanguigni.

Come si effettua la diagnosi?

Un primo facile test per consentire di individuare precocemente alcune patologie che interessano la parte centrale della retina può essere eseguito direttamente dal paziente utilizzando la griglia di Amsler (figg. 1 e 2). Fissando un punto definito della griglia, è possibile controllare la funzionalità della visione centrale: nel caso in cui alcune linee appaiano piegate o interrotte, sbiadite o ondulate, occorre parlarne subito con il proprio oculista.

 

 

La griglia di Amsler costituisce un semplice strumento di autodiagnosi che non va quindi considerato come sostitutivo della visita regolare dall’oculista.

Per diagnosticare le patologie legate alla crescita di nuovi vasi sanguigni, come la AMD, è necessario sottoporsi a test diagnostici specifici (angiografia, OCT etc.), grazie ai quali l’oculista può vedere gli strati più profondi della retina, individuando al meglio i neovasi.

L’angiografia si esegue ambulatorialmente iniettando nella vena di un braccio un colorante (la fluoresceina o il verde di indocianina, secondo la tecnica utilizzata) che dopo pochi minuti raggiunge la parte posteriore dell’occhio e i vasi sanguigni della retina, che risultano così visibili. Una serie di immagini scattate da un particolare strumento forniranno all’oculista la precisa disposizione dei vasi e il loro stato (fig. 3).

La Tomografia Ottica a radiazione Coerente (OCT) è una tecnica diagnostica non invasiva che permette di ottenere sezioni trasversali della retina. La misurazione dello spessore retinico è fondamentale per la valutazione delle patologie maculari. Un ispessimento della sezione si ha nei casi di edema maculare e neovascolarizzazione, mentre nei casi di atrofia retinica si verifica una sua riduzione (fig. 4)

 

L’edema maculare diabetico

L’edema maculare diabetico (DME) è una complicanza della retinopatia diabetica, patologia cronica e progressiva a carico dei piccoli vasi retinici, che è a sua volta una delle complicanze microvascolari del diabete. Si osserva in entrambe le forme di diabete (tipo I e II) e costituisce la causa più comune di perdita della funzione visiva nei pazienti diabetici. Viene solitamente classificato in due sottotipi: focale e diffuso.

L’edema maculare diabetico rappresenta la principale causa di cecità in età lavorativa e interessa circa l’1-3% dei diabetici. Nel nostro paese si stima che le persone affette da questa patologia siano circa 59.000. La prevalenza dell’edema maculare diabetico è inoltre strettamente correlata alla durata del diabete: dopo 20 anni di malattia, infatti, due pazienti diabetici su tre sono affetti da una qualche forma di retinopatia diabetica, in stadi di differente gravità.

Qual è la causa della DME?

L'edema maculare focale consiste in aree localizzate di ispessimento retinico collegate all’alterata permeabilità di singoli microaneurismi, capillari retinici dilatati e anomalie microvascolari intraretiniche da cui fuoriesce fluido. Spesso queste aree di ispessimento retinico sono circondate e delimitate da essudati lipidici.

L'edema maculare diffuso è caratterizzato da una fuoriuscita generalizzata di fluido dai capillari retinici dilatati su gran parte del polo posteriore. L'edema maculare diffuso è associato a diversi fattori di rischio sistemici e oculari quali: malattie renali e cardiovascolari, ipertensione sistemica grave, diabete di tipo II, numero crescente di microaneurismi, retinopatia avanzata e trazione vitreomaculare.

 

Quali sono i principali sintomi?

Annebbiamento visivo e distorsione delle immagini costituiscono i principali campanelli d’allarme della patologia. Altri sintomi tipici includono miodesopsie (le cosiddette “mosche volanti”), alterata sensibilità al contrasto, fotofobia, modificazioni nella visione dei colori e scotomi (zone cieche nel campo visivo).

L’edema maculare provoca un calo della vista proporzionale alla sua gravità: la diminuzione visiva è più grave quando interessa la zona centrale della macula. Tuttavia, i sintomi si manifestano solo nelle fasi più avanzate della patologia, quando la visione è ormai compromessa. Per questo motivo è fondamentale che i pazienti diabetici si sottopongano a controlli oculistici periodici con esame del fondo oculare, anche in assenza di disturbi visivi.

Quali sono i fattori di rischio che ne favoriscono l’insorgenza e l’evoluzione?

L’edema maculare diabetico può insorgere con qualsiasi forma di diabete e in qualsiasi momento del suo decorso. Tuttavia, nei pazienti diabetici, due fattori influiscono maggiormente sulla manifestazione della patologia. Il primo è rappresentato dalla durata della malattia: quanto più a lungo si soffre di diabete, tanto più alta è la probabilità di ammalarsi. Dopo 20 anni di malattia, infatti, circa il 70% dei diabetici sviluppa una qualche forma di retinopatia. Il secondo è lo scarso controllo metabolico, motivo per cui è fondamentale adottare la terapia adeguata e seguirla scrupolosamente per mantenere sotto controllo il valore della glicemia. Altri fattori possono infine influire in modo più o meno determinante. Tra questi alcool, fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia (elevata concentrazione di colesterolo e trigliceridi nel sangue), proteinuria (presenza di proteine nelle urine) e nefropatia diabetica.

 

Approccio terapeutico alle malattie della retina

La nuova frontiera nella terapia della degenerazione maculare neovascolare e dell’edema maculare diabetico è rappresentata dall’utilizzo dei farmaci antiangiogenici. Ranibizumab, studiato e sviluppato specificatamente per l’impiego oftalmico, è un anticorpo monoclonale che viene somministrato attraverso delle iniezioni intraoculari. Agisce bloccando il fattore VEGF-A, che svolge un ruolo essenziale nella proliferazione di nuovi vasi sanguigni e rappresenta una svolta nel trattamento dei pazienti affetti da queste patologie.

Ranibizumab è diventato il trattamento di prima linea nella degenerazione maculare neovascolare legata all’età (AMD) ed è inoltre autorizzato per il trattamento dei pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare diabetico (DME) e con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO), sia centrale che di branca. E’ in corso di studio la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di ranibizumab nella miopia patologica (PM).

Quali sono i vantaggi di ranibizumab?

Ranibizumab è stato formulato specificatamente per l’impiego oftalmico con le seguenti caratteristiche per garantire efficacia e sicurezza:

• è sufficientemente piccolo da poter attraversare tutti gli strati della retina e raggiungere il sito dove i vasi sanguigni patologici si sono formati5;

• ha la capacità di legare le varie isoforme del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF-A)6;

• essendo il frammento di un anticorpo, ranibizumab riduce la probabilità di alcuni effetti collaterali;

• è privo della porzione Fc, presente nella maggior parte delle terapie biologiche, riducendo così l’esposizione sistemica2 e la probabilità di infiammazioni oculari7;

• è rapidamente eliminato dal circolo sistemico, minimizzando gli effetti collaterali sistemici8;

• è formulato secondo rigorose linee guida per la sterilità di impiego nell’occhio9.

Quali sono i benefici di ranibizumab per i pazienti?

Ranibizumab ha dato risultati importanti ed innovativi nei pazienti per ciascuna delle indicazioni autorizzate. Nell’ambito degli studi clinici (tra cui ANCHOR, MARINA, RESTORE, BRAVO e CRUISE), i pazienti affetti da AMD neovascolare, edema maculare diabetico (DME), RVO centrale e di branca trattati con ranibizumab hanno avuto un notevole miglioramento del loro grado di indipendenza (qualità della vita legata alla visione)10-14.

I miglioramenti sono stati osservati sia nelle attività che coinvolgono la visione da vicino (es. leggere e cucinare), che nelle attività legate alla visione da lontano (es. leggere cartelli stradali, salire e scendere le scale di notte); inoltre sono stati osservati miglioramenti di alcune forme di dipendenza strettamente legate al deficit visivo (es. non dover rimanere a casa la maggior parte del tempo)10.

Una recente analisi di Bloch et al., che hanno esaminato l’incidenza di cecità legale da AMD e da altre cause in Danimarca nella popolazione di età > 50 anni nel periodo dal 2000 al 2010, ha evidenziato che il tasso di incidenza di cecità legale da AMD è passato da 52,2 per 100.000 persone–anno nel 2000 a 25,7 casi per 100.000 persone-anno nel 2010 (P<0,0001). Il trattamento dell’AMD con farmaci anti-VEGF per via intravitreale è stato ritenuto responsabile della diminuzione dell’incidenza di cecità legale da AMD15.

Qual è il profilo di sicurezza di ranibizumab?

Con ranibizumab nel mondo sono oltre 1.000.000 i pazienti-anno di esposizione16. Il profilo di sicurezza di ranibizumab è stato ben caratterizzato in un programma di sviluppo clinico che ha coinvolto oltre 7.500 pazienti affetti da AMD neovascolare17-18, 2.876 da DME e 789 da RVO. Attraverso un programma di farmacovigilanza sistematico, è in corso un monitoraggio continuo obbligatorio della sicurezza del farmaco. Alcuni degli effetti collaterali segnalati con ranibizumab sono distacco della retina, infiammazione e infezione oculare.

Nel 2011, Novartis ha lanciato il programma Luminous™, uno dei più ampi studi osservazionali in campo oftalmico, con l’obiettivo di arruolare oltre 30.000 pazienti in Asia, Australia, Europa, America del Nord e del Sud per ampliare le conoscenze delle patologie oftalmiche e l’impiego di ranibizumab nelle sue indicazioni autorizzate. Luminous™ è un programma internazionale, della durata di cinque anni, osservazionale e multicentrico, che fornirà dati di efficacia e sicurezza a lungo termine su ranibizumab e che valuterà inoltre i modelli di trattamento e la qualità di vita dei pazienti trattati con ranibizumab.

Come viene somministrato ranibizumab?

Ranibizumab viene somministrato tramite iniezione nell’occhio (iniezione intravitreale). Ranibizumab è prodotto specificatamente per uso oftalmico e pertanto risponde ai rigorosi standard richiesti per le iniezioni oftalmiche con rispetto della sterilità e delle particelle sottili nella soluzione. E’ fornito in fiale sterili, monouso9.

In Europa, la Commissione Europea ha approvato nel settembre 2011 un aggiornamento della posologia (regime di somministrazione) per l’AMD neovascolare con l’obiettivo di ottenere per ciascun paziente il massimo miglioramento nell’acuità visiva, riducendo al tempo stesso il rischio di sottoporre i pazienti a sovradosaggio o sottodosaggio. Il trattamento è somministrato mensilmente e continuato fino a che non viene ottenuta l’acuità visiva massima, ovvero finché l’acuità visiva del paziente non è stabile per tre controlli mensili consecutivi effettuati durante il trattamento con ranibizumab. L’acuità visiva dei pazienti deve pertanto essere monitorata mensilmente e il trattamento deve essere ripreso quando si verifica una diminuzione dell’acuità visiva dovuta ad AMD neovascolare. Le iniezioni mensili devono quindi essere somministrate fino a quando non viene nuovamente raggiunta un’acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi (questo comporta un minimo di due iniezioni). L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a un mese. La pratica clinica in Europa indica di somministrare una media di sei iniezioni nel corso del primo anno.

Nel trattamento della diminuzione visiva causata da DME o edema maculare secondario a RVO, ranibizumab è somministrato mensilmente e continuato fino a quando l’acuità visiva del paziente non è stabile per tre controlli mensili consecutivi. Il trattamento deve essere ripreso quando il monitoraggio indica una diminuzione dell’acuità visiva dovuta a DME o RVO.

In Italia ranibizumab è rimborsato dal SSN per i pazienti con degenerazione maculare neovascolare attiva e con acuità visiva con la migliore correzione ≥ 2/10.

Lo scorso agosto il Comitato Prezzi e Rimborso dell’AIFA ha riconosciuto la rimborsabilità di due nuove indicazioni per ranibizumab: la diminuzione visiva conseguente ad edema maculare diabetico e la diminuzione visiva conseguente ad edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica. L’accordo prevede una significativa riduzione del prezzo in linea con il prezzo più basso europeo, a parità di indicazioni.

 

Bibliografia

 

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3Melnik I. Wet age-related macular degeneration. Nature Reviews: Drug Discovery. 2005;4:711-712.

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8Smith AF. The growing importance of pharmacoeconomics: the case of age-related macular degeneration. British Journal of Ophthalmology. 2010;94:1116-1117.

9United States Pharmacopeial Convention, Inc. USP 28/NF 23, Chapter <789> Particulate matter in ophthalmic solutions. Rockville, MD, 2005.

10 Chang TS, et al. Improved vision-related function after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration. Archives of Ophthalmology. 2007;125:1460-1469.

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12 Campochiaro P, et al. Ranibizumab for macular edema follwing branch retinal vein occlusion: Six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117:1102-1112.

[1] 3 Brown D, et al. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: Six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117:1124-1133.

14 Brown DM, et al. Results from year 1 of the ANCHOR Study, New England Journal of Medicine. 2006;355:1432-1444

15 Bloch SB, et al. Incidence of legal blindness from age-related macular degeneration in Denmark: year 2000 to 2010. American Journal of Ophthalmology. 2012;153:193-195.

[1]6 Data on file, Novartis Pharma AG.

17 Regillo CD, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. American Journal of Ophthalmology. 2008;145:239-248.

18 Boyer DS, et al. A Phase IIIb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009;116:1731-1739.

 

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