Fecondazione assistita: Chianciano Salute primo centro italiano ad applicare tecniche di Farmacogenetica

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Una donna over 35 su tre ha problemi a diventare madre e circa il 20% delle coppie nel mondo deve fare i conti con l’infertilità, un doloroso problema che nel nostro Paese affligge oltre 45.000 nuove coppie. A fronte di questa emergenza, le tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) si stanno evolvendo rapidamente, in linea con il principio della personalizzazione della cura che oggi è la nuova frontiera della Medicina.

Come a Chianciano Salute, Centro d’eccellenza per la PMA convenzionato con il Servizio Sanitario Nazionale, che per primo in Italia applica l’approccio della Farmacogenetica nella delicata fase della stimolazione ovarica, e sta portando avanti importanti ricerche sulla selezione ovocitaria e sulla proteina SGK1.

In Italia oltre 45.000 nuove coppie ogni anno incontrano difficoltà nel concepimento e si confrontano con il problema dell’infertilità. Molte di loro ricorrono a tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) e devono fare i conti con una legislazione al centro di numerose controversie. Proprio nei giorni scorsi una sentenza della Corte di Giustizia Europea ha bocciato il divieto di diagnosi preimpianto, previsto dalla legge 40, ritenendolo incompatibile con la Convenzione Europea dei Diritti dell’Uomo.

Ma nel campo della fecondazione assistita nel nostro Paese si sperimentano tecniche e ricerche d’avanguardia: Chianciano Salute, un Centro d’eccellenza per la PMA, è il primo Centro in Italia ad applicare tecniche innovative di Farmacogenetica che permettono di calibrare la stimolazione ovarica sul profilo genetico di ciascuna paziente.

«A Chianciano Salute – spiega Raffaele Aiello, Biologo Citogenetista, Responsabile del Laboratorio di Chianciano Salute – le pazienti sono sottoposte ad analisi farmacogenetiche per conoscere il loro polimorfismo genico. In questo modo si è in grado di prevedere il tipo di risposta alla stimolazione ovarica e quindi di scegliere il tipo di farmaco e stabilire il dosaggio corretto per ogni singola donna, sulla base del suo specifico profilo genetico». Ciò consente di eliminare gli spiacevoli, e a volte pericolosi, effetti collaterali derivanti da un sovradosaggio di ormoni

Chianciano Salute è attivo come Centro di Procreazione Medicalmente Assistita dal 2005 ed è in convenzione con il Servizio Sanitario Nazionale. Utilizza le più recenti tecniche di PMA di I, II e III livello, come l’ICSI (Iniezione Intra-Citoplasmatica dello Spermatozoo), una variante della FIVET che prevede, per la fase dell’inseminazione, l’introduzione con micro-iniezione di un singolo spermatozoo nell’ovocita.

Il punto sui vantaggi della Farmacogenetica nella stimolazione ovarica è stato fatto oggi nel corso di un incontro, durante il quale sono stati presentati gli sviluppi di due aree di ricerca innovative che vedono impegnato il Laboratorio di Biologia Citogenetica di Chianciano Salute: gli studi sulla selezione degli ovociti e quelli sulla proteina SGK1, un fattore chiave nei processi di gravidanza, non gravidanza e abortività, che saranno presto oggetto di una specifica pubblicazione scientifica.

La SGK1 (Serum and Glucocorticoid regulated Kinase) è una proteina scoperta recentemente da ricercatori britannici, la cui bassa concentrazione nel tessuto uterino è correlata a un aumento della probabilità di concepimento, mentre un’alta concentrazione sembrerebbe provocare aborti spontanei.

«Nei laboratori di Chianciano Salute – afferma il dottor Aiello – stiamo cercando di stabilire il range di normalità dei valori di SGK1, in grado di assicurare la formazione dell’impianto. La sfida successiva sarà capire come poter modificare il valore di SGK1 nelle pazienti al di fuori dei valori di normalità».

Sul versante della ricerca finalizzata alla selezione ovocitaria, Chianciano Salute sta lavorando per identificare nel liquido follicolare una serie di markers biologici responsabili della ‘buona qualità’ dell’ovocita. «Molto spesso – spiega Aiello – le coppie si sottopongono a cicli ripetuti di stimolazione ovarica senza però ottenere alcun risultato, in quanto l’ovocita non viene ‘fertilizzato’ e quindi l’embrione non si forma. Identificare tali marcatori biologici consente dunque di affinare la selezione ovocitaria e quindi aumentare la probabilità di fecondazione e di creazione dell’embrione».

Buone notizie dunque per le tante coppie in cerca di una gravidanza: ogni anno sono circa 1.000 quelle che si rivolgono al Centro, con un trend in aumento del 40% nell’ultimo anno. «Attualmente i nostri tassi d'impianto sono del 40% nelle donne con età inferiore ai 35 anni, 35% quando l’età è tra i 35 e i 38 anni e 15-20% nelle donne over 40 – afferma il dottor Alfonso Maria Irollo, Medico Ginecologo Responsabile della PMA di Chianciano Salute – i tassi sono calcolati sul numero di tecniche eseguite e pertanto sono ancora più alti se calcolati sul numero di transfer effettuati».

Tecnologia e umanizzazione della cura: l’obiettivo di Chianciano Salute è mettere i due aspetti, spesso contrastanti, in sinergia.

Come rileva la dottoressa Pia Vicinanza, Psicologa e Mediatrice familiare del Centro Chianciano Salute, «l’infertilità è un tema complesso e delicato e a Chianciano Salute la presa in carico di una coppia è gestita in un’ottica multidisciplinare: al rigore scientifico e all’innovazione tecnologica si affianca un’attenzione costante e discreta agli aspetti psicologici, alle aspettative e ai timori, spesso inespressi, delle coppie in cerca di un figlio. Al Centro Chianciano Salute riteniamo fondamentale accompagnare la coppia nel riconoscimento e nell’accettazione dei propri stati emotivi e seguirla fino all’esito, sia esso positivo o negativo».

Personalizzazione della cura e centralità del paziente sono dunque le parole chiave del futuro della Medicina, ancor più nel campo della Procreazione Medicalmente Assistita, che stanno già assumendo i contorni di opzioni terapeutiche concrete, operative e sempre più perfezionabili. «Gli obiettivi futuri del Centro – conclude il dottor Irollo – sono l’impiego sempre più spinto della Farmacogenetica nella scelta dei trattamenti di stimolazione ovarica, il dosaggio di enzimi quali SGK1 o la glicodelina per evidenziare motivazioni endogene di ridotte possibilità d'impianto e l'utilizzo di nuove procedure terapeutiche per favorire l’impianto inducendo un decremento delle cellule “natural killer” nell’endometrio».

A Chianciano Salute le frontiere della ricerca scientifica al servizio delle coppie in cerca di una gravidanza medicalmente assistita sono dunque in rapido e costante avanzamento, ma senza perdere di vista le esigenze psicologiche ed emotive delle coppie coinvolte in questa importante sfida della vita.

Intervista

Raffaele Aiello Biologo Citogenetista, Responsabile Laboratorio Chianciano Salute

La Farmacogenetica per una Procreazione Medicalmente Assistita a misura di donna

La Farmacogenetica è considerata una nuova e importante frontiera della ricerca scientifica: può illustrarci di cosa si tratta?

La Farmacogenetica è un nuovo settore della genetica che studia i fattori genetici ereditari responsabili delle differenze individuali nella risposta all’attività dei farmaci. Circa ogni 1.000 basi (Nucleotide) nel DNA, una differisce individualmente: queste variazioni vengono chiamate Polimorfismi di Singolo Nucleotide (o SNPs).

Questa variabilità naturale nelle sequenze di DNA espressa dai poliformismi spiega perché gli individui rispondono diversamente ai farmaci. Un esempio per tutti è la risposta all’acido acetilsalicilico: vi sono dei soggetti, portatori di specifici polimorfismi, che sono resistenti al suo utilizzo e per i quali va individuata una diversa terapia anticoagulante.

Grazie dunque alla Farmacogenetica è possibile somministrare terapie e trattamenti ‘cuciti’ sul profilo genetico di ogni singolo paziente.

La Procreazione Medicalmente Assistita prevede tre fasi cruciali: la stimolazione ovarica, il prelievo dell’ovocita e l’impianto dell’embrione in utero. Qual è il contributo della Farmacogenetica alla personalizzazione dei trattamenti per la stimolazione ovarica?

La Farmacogenetica applicata alla Procreazione Medicalmente Assistita rappresenta una grande innovazione clinica e terapeutica e Chianciano Salute è il primo Centro in Italia che propone tecniche di PMA a ‘misura’ di donna.

Il primo step della PMA è rappresentato dalla stimolazione ovarica, eseguita con la somministrazione di ormoni (le gonadotropine) che inducono la maturazione dei follicoli ovarici.

Fino ad oggi la scelta e la dose del farmaco ormonale da utilizzare erano stabilite su base empirica e con criteri standard per fasce d’età. Nel Centro di Chianciano Salute le donne vengono sottoposte ad analisi farmacogenetiche per conoscere il loro polimorfismo genico: in questo modo si è in grado di prevedere il tipo di risposta alla stimolazione ovarica e quindi di scegliere il tipo di farmaco e soprattutto calibrare il dosaggio corretto per ogni singola donna, sulla base del suo specifico profilo genetico.

Come differisce la risposta ormonale rispetto al profilo genetico?

In generale le analisi farmacogenetiche identificano tre tipologie di risposta alle gonadotropine: bassa (poor responder), in cui il dosaggio delle gonadotropine deve essere aumentato; intermedia (medium responder), che corrisponde al dosaggio standard, ed elevata (high responder), che include le donne che rispondono molto alla stimolazione ovarica e per le quali la dose deve essere ridotta.

Questo tipo d’indagini consente di definire una terapia cucita sullo specifico profilo genetico, limitando al massimo il rischio d’iperstimolazione ovarica, una grave complicanza della stimolazione ovarica, caratterizzata da cisti ovariche e ascite, che può richiedere anche l'ospedalizzazione e che rappresenta un importante fattore di stress nella donna e nella coppia.

Inoltre, l’affinamento del processo di stimolazione ovarica attraverso la personalizzazione della terapia farmacologica permette anche di evitare onerose prescrizioni di farmaci al Sistema Sanitario Nazionale.

La selezione dell’ovocita è la nuova frontiera nella PMA ed è un ambito di studio che in Italia vede il Centro di Chianciano Salute all’avanguardia: qual è lo stato dell’arte e l’obiettivo della vostra ricerca?

La nostra ricerca sta cercando di identificare nel liquido follicolare, una serie di markers biologici responsabili della ‘buona qualità’ dell’ovocita. Molto spesso le coppie si sottopongono a cicli ripetuti di stimolazione ovarica senza però ottenere alcun risultato: ciò capita molto spesso, in quanto l’ovocita non viene ‘fertilizzato’ e quindi l’embrione non si forma.

Il processo di fertilizzazione dipende dalla ‘qualità’ dell’ovocita; infatti, nella fase di pick up ovocitario, gli embriologi prelevano l’ovocita da fertilizzare, in base a caratteristiche citologiche e a una serie di parametri che rispondono ad una scala di qualità.

Identificare marcatori biologici predittivi di una ’buona qualità’ dell’ovocita consente dunque di affinare la selezione ovocitaria e quindi aumentare la probabilità di fecondazione e di creazione dell’embrione.

È stato recentemente dimostrato che la proteina endometriale SGK1 riveste un ruolo fondamentale ai fini del buon esito dell’impianto embrionale in utero e dunque della gravidanza. Può spiegarci perché e illustrarci la ricerca che Chianciano Salute sta portando avanti su questa proteina?

La proteina SGK1 (Serum and Glucocorticoid regulated Kinase) è una chinasi scoperta recentemente da ricercatori britannici e definita “l’interruttore della fecondazione umana”. Numerose pubblicazioni scientifiche internazionali dimostrano che variazioni dell’espressione di SGK1 nel tessuto endometriale sono responsabili dei processi di gravidanza, non gravidanza e abortività: ovvero, una bassa concentrazione di SGK1 nel tessuto uterino è correlata a un aumento della probabilità di concepimento, mentre un’alta concentrazione sembrerebbe provocare aborti spontanei.

Nei laboratori di Chianciano Salute si sta cercando di stabilire il range di normalità dei valori di SGK1, in grado di assicurare la formazione dell’impianto. La sfida successiva sarà capire come poter modificare il valore di SGK1 nelle pazienti al di fuori dei valori di normalità.

Per le coppie che cercano una gravidanza, quali sono gli ulteriori orizzonti aperti da questa ricerca?

La relazione tra il profilo glicemico (e quindi i valori di insulina) e l’espressione di SGK1 in utero è attualmente l’oggetto di una nuova frontiera di ricerca nell’ambito della Nutrigenomica, che ha, tra i suoi obiettivi, quello d’indagare come l'alimentazione possa influenzare l'espressione genica e, di conseguenza, l'attività di specifici enzimi nell'individuo, “riprogrammando” il metabolismo.

A Chianciano Salute questo è un aspetto che è oggetto di attenta valutazione.

Del resto, la correlazione tra eccesso di peso e calo della fertilità è un aspetto già ampiamente discusso dai ricercatori: il grasso in eccesso, stimolando l’insulino-resistenza, causa la mancanza di ovulazione, danneggia il metabolismo degli ovociti, aumenta le complicazioni in gravidanza e gli aborti spontanei e diminuisce le percentuali di successo delle tecniche di PMA.

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